Während der Ayuthaya-Periode (1350 - 1767) war Phitsanulok das politische und militärische Zentrum des Landes; König Naresuans wurde hier geboren. Wenn Myanmar mal wieder Thailand Angriff, diente die Provinz den Königen von Ayuthaya als Schlachtfeld und Kriegsschauplatz. Von 1448 - 1488 war Phitsanulok Hauptstadt des Königreichs Ayutthaya. Hier fließen die Flüsse Nan und Kwai Noi zusammen, seit Jahrtausenden leben viele Menschen auf dem Wasser, auf Booten und Flößen. In der Vergangenheit war die Stadt ein wichtiges Handelszentrum zwischen Nordthailand und Bangkok. Leider wurden viele der alten Holzhäuser der Stadt während einen Großbrandes in den 50iger Jahren zerstört.

Eine der Sehenswürdigkeiten der Stadt ist der Wat Phra Si Rattana Mahathat mit seinen Wandmalereien und dem 500 Jahre alten Phra Buddha Chinarat, dem schönsten und bedeutendsten Buddhastandbild Thailands aus der späten Sukhothai-Periode, gefertigt aus vergoldeter Bronze.